Wat weten we over het eerste Russische medicijn tegen coronavirus?

2024 Auteur: Malcolm Clapton | [email protected]. Laatst gewijzigd: 2023-12-17 04:06

Het is de bedoeling dat Avivavir-tabletten in juni aan ziekenhuizen worden geleverd.

Het eerste Russische medicijn tegen coronavirusziekte, Avifavir, kreeg goedkeuring van het ministerie van Volksgezondheid. De ontwikkelaar van het medicijn belooft dat het op 11 juni de eerste batches van zijn medicijn naar ziekenhuizen zal sturen. We zoeken uit waar deze gele pillen vandaan komen, op welk principe het medicijn werkt, welke klinische onderzoeken het al heeft ondergaan en of met zekerheid kan worden gezegd dat we een remedie hebben voor COVID-19.

Waar kwam het vandaan

Avifavir is een handelsnaam voor een Russisch medicijn dat is ontwikkeld door het Russian Direct Investment Fund (RDIF) en de ChemRar-groep van bedrijven. Het actieve ingrediënt van het medicijn is echter niet uitgevonden in Rusland.

De internationale niet-gepatenteerde naam is favipiravir. Het is ontwikkeld door medewerkers van het Japanse bedrijf Toyama Chemical, een dochteronderneming van de FUJIFILM Pharmaceuticals Corporation.

Volgens zijn chemische structuur is favipiravir een derivaat van 6 - fluor - 3 - oxo - 3, 4 - dihydropyrazine - 2 - carbonzuur of pyrazinecarboxamide. Tijdens een screening van een chemische bibliotheek ontdekten Toyama-medewerkers dat deze stof mogelijk werkzaam is tegen het influenzavirus: zodra het in met het virus geïnfecteerde cellen terechtkomt, verandert favipiravir in een geactiveerde vorm die de activiteit van een belangrijk viraal enzym, RNA- afhankelijk RNA-polymerase.

Als RNA-polymerase is uitgeschakeld, verliezen influenzavirussen hun vermogen om hun genetisch materiaal, RNA, in geïnfecteerde cellen af te drukken. Hierdoor stopt de aanmaak van het virus dat al in de cellen is binnengedrongen. Dit is het unieke van het medicijn - meestal kunnen antivirale medicijnen alleen voorkomen dat virussen cellen binnendringen.

RNA-afhankelijk RNA-polymerase is niet alleen aanwezig in influenzavirussen, maar ook in alle RNA-virussen. Bovendien is het katalytische domein van RNA-polymerase - dit is de naam van het deel van het molecuul waardoor het enzym in principe kan werken - in alle RNA-virussen op dezelfde manier gestructureerd. En aangezien favipiravir zich precies bindt aan het katalytische domein van RNA-polymerase, hadden de Japanners reden om deze stof te beschouwen als een breedspectrum antiviraal middel.

Werknemers van Toyama registreerden favipiravir onder de handelsnaam Avigan en begonnen de activiteit van het veelbelovende medicijn op RNA-virussen te onderzoeken, variërend van influenza A- en B-virussen tot ebola. De resultaten waren gemengd. Zo bleek in het geval van het ebolavirus dat het middel werkte bij apen, maar bij toepassing bij mensen was het resultaat niet erg indrukwekkend. Enerzijds was het sterftecijfer bij 73 patiënten uit Guinee die favipiravir kregen lager dan bij patiënten die op een andere manier werden geprobeerd. Aan de andere kant was het verschil niet zo groot - 42,5 procent versus 57,8 procent - dus het kan niet worden gegarandeerd dat dit niet zomaar een willekeurig telartefact is vanwege het feit dat de steekproef van patiënten erg klein was. De Guinese regering heeft dit medicijn echter goedgekeurd als de standaardbehandeling voor het ebolavirus.

In het thuisland van het medicijn, in Japan, slaagde Avigan pas in 2014 - en alleen tegen nieuwe stammen van het griepvirus. Avigan is niet gebruikt tegen seizoensgriep.

Bovendien werd het medicijn niet alleen goedgekeurd tegen de "nieuwe" griep, maar uitsluitend voor situaties waarin bestaande antivirale geneesmiddelen niet effectief waren - dat wil zeggen als laatste redmiddel. Gedurende zes jaar vanaf het moment van goedkeuring is een dergelijke situatie niet één keer voorgekomen, zodat het medicijn in de context van een echte griepepidemie nooit werd gebruikt.

Een overzicht van 29 klinische onderzoeken (4.299 deelnemers), waarvan zes fase 2- en 3-onderzoeken (die de werkzaamheid van geneesmiddelen al evalueerden), vond dat favipiravir "een gunstig veiligheidsprofiel aantoont", met 0,4 procent ernstige bijwerkingen. Niettemin blijven er nog steeds problemen met de veiligheid van het medicijn.

Japanse onderzoekers die de vooruitzichten van het gebruik van het medicijn voor ernstige griep bestudeerden, benadrukten dat Avigan gecontra-indiceerd is bij zwangere vrouwen: het medicijn had teratogene en embryotoxische effecten op dieren. Andere mogelijke problemen zijn verminderde eetlust, misselijkheid, braken, een verhoging van de concentratie van urinezuur in het bloed (hyperurikemie) en leverbeschadiging.

Favipiravir en COVID-19

In maart 2020 zei Zhang Xinmin, directeur van het National Center for Biotechnology Development, dat deel uitmaakt van het Chinese ministerie van Volksgezondheid, dat favipiravir "goede klinische werkzaamheid heeft getoond tegen de nieuwe coronavirusziekte (COVID-19)." Volgens ten minste één open, niet-gerandomiseerde studie herstelden 35 Chinese patiënten met coronavirusziekte die favipiravir kregen (de studie zei niet om welk medicijn het ging - het originele Avigan of een Chinees medicijn met hetzelfde actieve ingrediënt) sneller en leden minder van complicaties dan 45 patiënten die werden behandeld met andere geneesmiddelen (lopinavir en ritonavir).

De werkzaamheid van het medicijn tegen COVID-19 wordt momenteel geëvalueerd in klinische onderzoeken in Japan. Op 9 april kondigde FUJIFILM de start aan van de tweede fase van klinische proeven van Avigan, die zullen plaatsvinden in de Verenigde Staten, waarbij 50 patiënten met de ziekte van het coronavirus betrokken zullen zijn. Volgens sommige buitenlandse gegevens werd favipiravir in april-mei getest in nog 16 klinische onderzoeken, maar er is geen enkele voltooide klinische proef die zou aantonen dat favipiravir of Avigan effectief zijn tegen de ziekte van het coronavirus.

Russische drug

Elk geneesmiddel bestaat uit een werkzame stof en een vulmiddel (afgewerkte doseringsvorm). Het Russische antivirale medicijn bevat hetzelfde actieve ingrediënt als het Japanse medicijn - dat wil zeggen 200 milligram favipiravir per tablet. Zoals in een gesprek met "N + 1" werd opgemerkt door de vertegenwoordiger van het Russische Directe Investeringsfonds Arseniy Palagin, is de vuller van het Russische medicijn zijn eigen. De instructies zeggen dat de hulpstoffen microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat en povidon K-30 omvatten. De octrooibeschermingsperiode voor de originele Japanse Avigan liep af in 2019, dus het medicijn kan worden beschouwd als een legaal geproduceerde generiek.

Russische klinische proeven met Avifavir zijn ook nog niet afgerond. Voltooid alleen de eerste en tweede fase van een multicenter gerandomiseerde studie, bevestigt de gesprekspartner "N + 1" van de RDIF. De eerste fase omvatte 60 mensen - 20 van hen werden opgenomen in de controlegroep, die werd behandeld met standaardmethoden. Gegevens over de leeftijdssamenstelling en de ernst van de toestand van de proefpersonen werden niet bekendgemaakt.

Dit is wat de ontwikkelaars zelf rapporteren over de resultaten van deze tests:

• nieuwe bijwerkingen naast de bijwerkingen die de Japanners vele jaren geleden hebben opgetekend, hebben ze niet onthuld;
• na vier dagen behandeling testte 65 procent van de mensen in de experimentele groep negatief op coronavirus (in de controlegroep waren dergelijke gevallen ongeveer 30 procent);
• na drie dagen keerde 68 procent van de mensen uit de experimentele groep terug naar de normale temperatuur (in de controle gebeurde het op de zesde dag).

Het ministerie van Volksgezondheid keurde op 1 mei 2020 de start van de derde fase van de Avifavir-studies goed. In deze fase zullen volgens de gegevens op de website van het Rijksregister voor Geneesmiddelen in totaal 390 mensen moeten deelnemen. Uit dezelfde gegevens blijkt dat favipiravir wordt getest door nog twee Russische bedrijven: Drugs Technology (onderdeel van de R-Pharm-groep) en Promomed. Beide bedrijven zijn eind mei begonnen met testen.

Hoewel de onderzoeken niet zijn afgerond en er slechts gedeeltelijke gegevens over de effectiviteit bekend zijn, heeft het ministerie van Volksgezondheid de registratie van het medicijn eerder dan gepland toegestaan - volgens de versnelde procedure die is aangenomen krachtens het RF-regeringsdecreet van 3 april 2020 nr. 441 Dit decreet stelt dat "een vermindering van het aantal examens" is toegestaan "in de omstandigheden van de dreiging van het ontstaan en de eliminatie van een noodsituatie".

Zo belooft de fabrikant al eind volgende week de eerste batches tablets naar de ziekenhuizen te brengen.

De instructies voor het medicijn zeggen dat het "werd bereid op basis van een beperkte hoeveelheid klinische gegevens over het gebruik van het medicijn en zal worden aangevuld zodra nieuwe gegevens beschikbaar komen." Er zijn echter al contra-indicaties vastgesteld. Zoals in het geval van de Japanse Avigan, is dit het plannen van zwangerschap, zwangerschap en de periode van borstvoeding - de generieke is ook potentieel teratogeen. Patiënten met jicht en hyperurikemie moeten de medicatie met voorzichtigheid gebruiken. Bovendien werd de lijst met contra-indicaties voor het Russische generieke geneesmiddel aangevuld met overgevoeligheid voor de werkzame stof, leeftijd tot 18 jaar, ernstig lever- en nierfalen.

Het medicijn wordt niet afgeleverd bij apotheken: volgens de instructies kan het medicijn alleen in ziekenhuizen worden gebruikt.

Wat is de bottom line?

Avifavir is een generiek geneesmiddel van Favipiravir, dat een duidelijk werkingsmechanisme heeft en klinische proeven ondergaat in Rusland en in het buitenland.

De resultaten van tussentijdse klinische onderzoeken laten zien dat het medicijn veelbelovend is: het was mogelijk om het therapeutische effect te bepalen, te oordelen naar de verklaringen van de ontwikkelaars, op die kleine monsters die ze erin slaagden om het te testen. Maar totdat klinische onderzoeken zijn voltooid en hun resultaten zijn gepubliceerd in collegiaal getoetste internationale tijdschriften, kunnen we er niet helemaal zeker van zijn dat Avifavir echt helpt tegen de ziekte van het coronavirus. De persdienst van ChemRar, de ontwikkelaar van het medicijn, beantwoordde de vragen van N + 1 niet op het moment van publicatie van deze tekst.

Nu hebben we geen medicijnen die doelbewust en effectief zouden werken tegen het SARS - CoV - 2-virus. Alle aanvragers van deze titel zijn nu stoffen die bekend waren vóór de opkomst van het nieuwe coronavirus, die in klinische onderzoeken (die net zijn begonnen) consequent een soort positief effect hebben laten zien met een aantal beperkingen. Er zijn er nu twee.

De eerste is Remdesivir, dat in mei op de voorpagina's kwam, een medicijn dat al vóór de COVID-19-epidemie bedoeld was om een andere coronavirusinfectie te behandelen, het Middle East Respiratory Syndrome (MERS). De Amerikaanse toezichthouder keurde het klinische gebruik van Remdesivir goed zonder te wachten op het formele einde van de geneesmiddelenonderzoeken - de aanwezigheid van een stabiel effect in voorlopige onderzoeksgegevens overtuigde medische functionarissen. Deze situatie werd vergeleken met vroege registratie van AZT, het eerste hiv-medicijn.

Tegelijkertijd heeft Remdesivir nooit de status van "zilveren kogel" opgeëist: tests tonen aan dat mensen met ernstige symptomen - die kunstmatige beademing van de longen nodig hebben, niet kunnen helpen, en voor mensen met lichtere symptomen, het verkort de tijd van ziekte met vier dagen. Veel andere effecten - bijvoorbeeld de vermindering van de mortaliteit van de ziekte in vergelijking met andere geneesmiddelen - werden in deze onderzoeken niet statistisch significant aangetoond. De steekproef van Remdesivir-onderzoeken, eind mei gerapporteerd door de New England Journal of Medicine, telde 1.059 mensen.

Elena Verbitskaya Hoofd van de afdeling Biomedische Statistiek van de St. Petersburg State Medical University, vernoemd naar de academicus I. P. Pavlov.

60 onderwerpen - is dat veel of weinig?

Het aantal proefpersonen dat nodig is om de effectiviteit van het medicijn te testen, wordt berekend met behulp van speciale formules die rekening houden met vele variabelen: bijvoorbeeld de kenmerken van de indicatoren waarmee rekening moet worden gehouden, hun verspreiding, het niveau van afwijking van de indicatoren van de controlegroep, die als klinisch significant zullen worden beschouwd.

Er worden indicatoren toegekend waarmee tijdens de tests rekening wordt gehouden. De belangrijkste is in de regel sterfte. Bij luchtweginfecties wordt gebruik gemaakt van integrale indicatoren die bijvoorbeeld rekening houden met het aantal dagen met koorts, de tijd op de intensive care of de intensive care, op mechanische beademing en hoesten. Ze worden allemaal omgezet in punten volgens een bepaalde formule, en vervolgens worden de punten van de experimentele groep vergeleken met de punten van de controlegroep.

Voor sommige onderzoeken zijn 20 proefpersonen voldoende. Voor sommigen is 2000 niet genoeg.

Proefproeven in kleine groepen kunnen voorafgaand aan klinische proeven worden uitgevoerd. Het is niet ongewoon dat een effect dat wordt gevonden op een groep van enkele tientallen mensen, vervolgens in grote groepen "erodeert".

Favipiravir is, net als Remdesivir, oorspronkelijk niet ontwikkeld als middel specifiek tegen het nieuwe coronavirus. Het medicijn is vele jaren geleden - zozeer zelfs dat het patent erop is verlopen - aangepast voor de behandeling van griep (strikt nieuwe virussen, geen seizoensziekten) en getest tegen ebola- en zikavirussen.

Ja, Russische onderzoekers lijken erin te zijn geslaagd het effect van het gebruik ervan bij de behandeling van COVID-19 te vangen - maar tot nu toe is er bij een kleine steekproef van 60 mensen geen gedetailleerde informatie over de selectie- en samenstellingsmethoden.

Dus we lijken pillen te hebben. En om er zeker van te zijn dat dit echt een medicijn is, zul je nog even moeten wachten.

Coronavirus. Aantal geïnfecteerden:

243 093 598

in de wereld

8 131 164

in Rusland Bekijk kaart