Waarom mannen en vrouwen pijn anders voelen

2024 Auteur: Malcolm Clapton | [email protected]. Laatst gewijzigd: 2023-12-17 04:06

Wetenschappers spraken over immuunverschillen en de medicijnen van de toekomst.

In 2009 bestudeerde de Canadese gedragspsycholoog Robert Sorge hoe dieren aanraakgevoeligheid ontwikkelen bij chronische pijn. Om dit te doen, werden in één experiment de poten van muizen geprikt met fijne haartjes.

De mannetjes trokken onmiddellijk hun poten terug, terwijl de vrouwtjes niets leken te voelen. Dit verbaasde onderzoekers. Ze zetten hun experimenten voort totdat ze tot de conclusie kwamen dat een dergelijke reactie het gevolg is van totaal verschillende paden van pijngevoeligheid bij mannen en vrouwen.

Meestal werden alleen mannelijke muizen gebruikt in pijnstudies. Men geloofde dat fluctuaties in vrouwelijke hormonale niveaus de resultaten onnodig zouden compliceren. Sorge was een van degenen die deze regel niet volgden.

We hebben verschillende paden voor pijngevoeligheid

We voelen pijn wanneer receptoren in onze huid, spieren, gewrichten of organen een potentieel gevaarlijke sensatie registreren. Bijvoorbeeld hoge koorts of weefselbeschadiging. Ze sturen een signaal langs perifere zenuwen naar het ruggenmerg en vervolgens naar de hersenschors, die deze signalen interpreteert als "het doet pijn!"

Hoewel alle pijn er van buitenaf hetzelfde uitziet, kan niet worden aangenomen dat dezelfde processen betrokken zijn bij de vorming ervan.

De pijn is veelvoudig. Er is een dringende reactie op iets warms of scherps, en er is chronische pijn die niet weggaat, zelfs niet nadat de verwonding is genezen. Het manifesteert zich als overgevoeligheid voor prikkels die meestal geen pijnlijke gewaarwordingen veroorzaken.

Dit was het geval met de muizen van Sorge. In 2009 bestudeerden hij en Jeffrey Mogil, een gedragsneuroloog, chronische pijn veroorzaakt door ontstekingen. Ze introduceerden in het ruggenmerg van muizen een molecuul lipopolysaccharide, een van de componenten van bacteriële cellen.

Het molecuul heeft de aandacht getrokken van microglia - immuuncellen van het zenuwstelsel. Maar ontsteking trad alleen op bij mannen - bij vrouwen werden microglia niet geactiveerd. Vanwege dit verschil waren de mannetjes zo gevoelig voor tintelingen met fijne haartjes, en de vrouwtjes leken het niet op te merken.

Sorge en Mogil verwondden toen de heupzenuw bij muizen van beide geslachten. Dit heeft geleid tot chronische pijn, die meestal optreedt wanneer het pijndetectiesysteem van het lichaam beschadigd is of niet goed werkt. Zowel mannen als vrouwen zijn overgevoelig geworden voor aanraking. Maar de verschillen waren er nog steeds.

In een eerder experiment werd gevonden dat bij mannen microglia een belangrijke rol spelen bij de perceptie van pijn. En als ze geblokkeerd zijn, neemt de gevoeligheid voor pijn af. Maar bij vrouwen is dit niet het geval. Hoezeer de onderzoekers hun microglia ook blokkeerden, de pijngevoeligheid bleef hoog. Het bleek dat in hun lichaam een ander onderdeel van het immuunsysteem - T-lymfocyten - achter de chronische pijn zit.

Sorge testte dit bij vrouwen met vergelijkbare zenuwbeschadiging maar T-lymfocytdeficiëntie. Ook zij werden overgevoelig voor de aanraking van fijne haartjes, maar nu werden microglia opgenomen in de perceptie van pijn. Dat wil zeggen, de dieren schakelden over op het "mannelijke" type pijngevoeligheid.

Als de microglia-activiteit bij deze vrouwtjes werd geblokkeerd, verdween de reactie - net als bij de mannetjes. En toen de wetenschappers T-lymfocyten terug in de vrouwtjes injecteerden, stopten ze met het gebruik van microglia - ze schakelden terug naar het "vrouwelijke" type.

Perceptie wordt beïnvloed door testosteron

De vraag rijst: wat regelt het schakelen tussen verschillende paden van pijngevoeligheid. Onderzoekers hebben het verschil in pijnperceptie al lang toegeschreven aan oestrogeen. Dit hormoon regelt de vorming van de baarmoeder, eierstokken en borstklieren en reguleert ook de menstruatiecyclus. Oestrogeen kan pijn verhogen en verlagen, afhankelijk van de concentratie in het lichaam.

Maar testosteron heeft in het verleden weinig aandacht gekregen.

Het werk van Grave geeft duidelijk aan dat het testosteron is dat pijnpaden verandert. Toen hij en Sorge mannelijke muizen castreerden (wat de testosteronspiegel verlaagde), reageerden de dieren op dezelfde manier als vrouwtjes. En toen wetenschappers testosteron injecteerden bij vrouwen en gecastreerde mannen, schakelde het pad van pijngevoeligheid over naar de "mannelijke" versie, dat wil zeggen, het betrof microglia.

Het is veel moeilijker om te testen hoe pijnpaden bij mensen werken, maar de eerste informatie komt naar voren. Neurofarmacoloog Ted Price ontdekte dat bij mensen de perceptie van pijn ook wordt beïnvloed door immuuncellen. Hij en zijn collega's bestudeerden het zenuwweefsel van kankerpatiënten bij wie de tumor het ruggenmerg heeft aangetast.

De zenuwen die bij de mannen waren weggesneden vertoonden tekenen van ontsteking veroorzaakt door immuuncellen, macrofagen. Ze zijn vergelijkbaar in functie met microglia. Bij vrouwen spelen de zenuwcellen zelf en een korte keten van aminozuren die de groei van zenuwweefsel stimuleren een belangrijkere rol bij het ervaren van pijn. Dit suggereert dat mannen en vrouwen mogelijk verschillende medicijnen nodig hebben.

Medicijnen werken anders bij ons

In 2018 ontdekte Price dat het diabetesmedicijn metformine het aantal microglia rond sensorische neuronen in het ruggenmerg verminderde. En ook het feit dat het alleen bij mannelijke muizen overgevoeligheid voor pijn blokkeert, maar vrouwtjes op geen enkele manier helpt.

Price kwam met een hypothese die dergelijke verschillen verklaart: metformine komt het zenuwstelsel binnen met behulp van een eiwit, dat in grotere hoeveelheden tot expressie wordt gebracht in mannelijke cellen. Het verhogen van de dosis metformine helpt vrouwen niet omdat het medicijn het zenuwweefsel niet kan binnendringen.

Het verhogen van de dosis helpt echter in een ander geval - met morfine.

"Zowel vrouwen als vrouwelijke knaagdieren hebben over het algemeen een hogere dosis morfine nodig om pijn te verlichten dan mannen", zegt Anne Murphy, een neurowetenschapper aan de Georgia State University in Atlanta. Ze is een van de weinige onderzoekers die al lang genderverschillen in pijnperceptie heeft bestudeerd.

In 2017 ontdekten zij en haar collega's dat ook microglia verantwoordelijk waren voor de verschillende effecten van morfine. Morfine verdooft pijn door neuronen te blokkeren in een gebied van de hersenen dat de periaqueductale grijze stof (WWS) wordt genoemd. Maar het kan ook microglia in dit gebied activeren, wat het pijnstillende effect neutraliseert. Dit is precies wat er gebeurt met vrouwelijke ratten, omdat ze meer actieve microglia in de WWS hebben dan mannetjes.

In het experiment van Murphy kregen alle ratten morfine en begonnen ze het oppervlak onder de achterpoten van de dieren te verwarmen. Omdat de vrouwelijke ratten meer microglia hebben in de WWS, hadden ze meer ontstekingsprocessen in dit gebied.

Als gevolg hiervan nam hun gevoeligheid voor pijn toe en trokken ze hun poten sneller terug dan mannen die dezelfde dosis van de stof kregen. Toen de onderzoekers het effect van morfine op microglia elimineerden, begonnen mannen en vrouwen op dezelfde manier te reageren op pijnprikkels.

En het verschil in medicamenteuze werking zit niet alleen in muizen.

Er is al minstens één medicijn op de markt dat voor mannen en vrouwen anders werkt. Dit is een remedie tegen migraine die in 2018 is uitgebracht. Het bevat antilichamen tegen cocalcigenine, een eiwit dat een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van aanvallen. Het is bekend dat vrouwen vaker last hebben van migraine - er zijn er drie keer meer dan mannen met deze ziekte.

Price voerde een experiment uit met cocalcigenine. Hij injecteerde deze stof in de dura mater van muizen. Bij vrouwen veroorzaakte de eekhoorn symptomen die vergelijkbaar waren met migraine: ze rimpelden en hun gezichten werden overgevoelig voor aanraking. De mannetjes daarentegen ontwikkelden geen symptomen.

Dit betekent dat hun migraine door andere factoren kan worden veroorzaakt. Cocalcigenine-blokkerende medicijnen zijn waarschijnlijk niet zo effectief voor mannen. Maar tijdens klinische proeven met het medicijn werd dit niet getest.

En dit is een vrij veel voorkomende situatie. Bij klinische proeven met geneesmiddelen zijn meestal mannen en vrouwen betrokken, maar er zijn er niet genoeg om het verschil te zien. Het is mogelijk dat sommige pijnstillers die gefaalde proeven hebben gehad, succesvol zouden zijn geweest als ze waren getest, gezien de verschillen tussen de geslachten.

En dit moet tot uiting komen in de productie van pijnstillers

Farmaceutische bedrijven bieden tegenwoordig voor iedereen dezelfde medicijnen aan, maar daar zou verandering in kunnen komen. Het is nog steeds vrij moeilijk om medicijnen specifiek voor het ene of het andere geslacht te maken. In de vroege stadia van klinische onderzoeken is veiligheid van het grootste belang, daarom sluiten bedrijven vrouwen in de vruchtbare leeftijd uit. Als gevolg hiervan worden medicijnen na de menopauze het vaakst getest bij mannen en vrouwen.

Maar zelfs als medicijnen afzonderlijk worden ontwikkeld voor de mannelijke en vrouwelijke paden van pijngevoeligheid, is dit misschien niet genoeg. Gedurende het hele leven kunnen mensen verschillende pijnstillers nodig hebben, afhankelijk van schommelingen in hormonale niveaus. Bovendien past het geslacht van een persoon niet altijd netjes in de categorie man of vrouw. Het wordt bepaald door een combinatie van factoren: genetica, anatomische ontwikkeling, hormoonspiegels.

Elk van deze factoren kan van invloed zijn op welke pijnstiller geschikt is voor een persoon.

Tot nu toe is er heel weinig bekend over de mechanismen van pijn bij mensen die niet passen in het binaire gendersysteem. In één onderzoek ondervroegen wetenschappers in Italië transgender deelnemers die hormoontherapie ondergingen. 11 van de 47 mensen die de overstap van man naar vrouw maakten, meldden het begin van pijnsymptomen. Zes van de 26 overgangen van vrouw naar man meldden dat hun pijnsensatie was verminderd na het nemen van testosteron.

Nu hebben wetenschappers onvoldoende resultaten en zijn de meeste conclusies gebaseerd op onderzoek bij knaagdieren. Ze suggereren echter dat de medicijnen van de toekomst rekening zullen houden met de individuele kenmerken van consumenten. Mogil is van mening dat de paden van pijngevoeligheid, en dus de keuze van pijnstillers in de toekomst, afhangen van het niveau van hormonen. Bij mensen met testosteronniveaus boven een bepaalde drempel wordt de "mannelijke" route van pijngevoeligheid geactiveerd. En voor degenen wiens niveau van dit hormoon onder de grens ligt, is het "vrouwelijk".